Rybozyd Nikotynamidu

W drugiej połowie dwudziestego wieku uważano rozwój miażdżycy naczyń krwionośnych za proces nieodwracalny, postępujący tylko w jedną stronę i zagrażający poważnymi konsekwencjami (n.p.: zawał serca, udar mózgowy) w wyniku krytycznego zwężenia światła naczyń tętniczych. W ciągu ostatnich lat okazało się, że tak nie jest. Istnieją liczne dowody na to, że miażdżycę można cofnąć poprzez właściwe modyfikacje trybu życia.
Od początków cywilizacji ludzkiej do bardzo niedawna uważano również, że proces starzenia się naszych organizmów jest tylko jednokierunkowy i zakończony nieuniknioną śmiercią. Wyniki badań w dziedzinie genetyki i biologii molekularnej przeprowadzone w ciągu ostatnich lat na żywych organizmach, w tym na gryzoniach - ssakach tak jak my - ludzie, pozwalają mieć nadzieję, że można odwrócić postęp w czasie wielu aspektów starzenia.
Starość zaczyna być traktowana jak choroba, którą można leczyć tak ja inne problemy zdrowotne.
Oczywiście śmierć nadal wydaje się rzeczą nieuniknioną, lecz obserwując te badania i wyciągając z nich odpowiednie wnioski, jesteśmy prawdopodobnie w stanie dołożyć wiele lat do naszego życia i zmniejszyć znacznie prawdopodobieństwo zachorowania na choroby związane ze starzeniem oraz podeszłym wiekiem (choroby układu krążenia, demencja i choroba Alzheimera, cukrzyca, nowotwory i wiele innych), czyli przedłużyć ten okres w naszym życiu, kiedy czujemy się dobrze i jesteśmy zdrowi.

WHO (World Health Organization) nie podaje w tej chwili konkretnej definicji procesu starzenia się człowieka.
Określa natomiast, kogo można uznawać za osobę starszą lub starą w celach socjalnych i ekonomicznych (określenie wieku emerytalnego, kwalifikowanie do opieki zdrowotnej oraz pomocy społecznej) [12].
Według Leonarda Guarante (profesora biologii molekularnej z Massachusetts Institute of Technology), którego badania naukowe stoją u podstaw najnowszych poglądów na temat tego, co dzieje się i dlaczego z żywymi organizmami z upływem czasu, proces starzenia się to [10]:
"Coś, co można opisać na podstawie krzywych statystycznych umieralności w różnym wieku. Kiedy starzejemy się, prawdopodobieństwo naszej śmierci rośnie. Powodem tego jest postępujący proces degeneracyjny w komórkach i tkankach, który czyni nas mniej żywotnymi (pełnymi energii) i nieodpornymi na choroby pojawiające się w starszym wieku takie jak: cukrzyca, choroba Alzheimera, rak, choroby układu krążenia, osteoporoza. Wszystko to prowadzi w ostatecznym rezultacie do śmierci. Jest to bardzo silny i trudny do zahamowania proces, którego wiele części składowych pogarsza się i psuje w tym samym czasie."

Trudno się nie zgodzić z profesorem Guarante. że do czasu jego badań naukowych zjawisko starzenia się nie było we właściwy sposób analizowane na poziomie genetycznym i molekularnym.
Od wielu lat istnieje ogólne przekonanie o dużym wpływie na postęp tego procesu niekorzystnych zmian w naszym kodzie genetycznym pojawiających się z upływającym czasem (mutacje, ubytki genów) i o spadającej zdolności do naprawy tych defektów.
Pod koniec dwudziestego wieku zaczęto twierdzić, że za takie błędy genetyczne są odpowiedzialne wolne rodniki. Stosowanie antyoksydantów (mimo częstych niewątpliwych korzyści dla zdrowia) nie przedłuża jednak życia. Badania na zwierzętach wskazują, że czasami może być nawet odwrotnie (antyoksydanty mogą być szkodliwe dla długości życia).
W latach dzięwięćdziesiątych dwudziestego wieku zaobserwowano skracanie się telomerów (końcowych fragmentów chromosomów) w trakcie życia żywych komórek i ich kolejnych podziałów. Telomery zabezpieczają komórki przed przemianami nowotworowymi w pewnym sensie "pilnując", w którym momencie komórka powinna przestać się dzielić. Rak jest nieśmiertelny i jego komórki nie przestają się nigdy dzielić (na przykład komórki HeLa [13]). Wszelkie próby wpływu na długość życia poprzez odbudowywanie telomerów przy pomocy telomeraz wydają się więc być bardzo ryzykowne. Wiele nowotworów złośliwych używa telomerazy do swojego wzrostu.
Na rynku suplementów diety są niestety obecne produkty zawierające te enzymy i reklamowane są one jako suplementy długowieczności.

Epokowym odkryciem ostatnich lat w biologii molekularnej i w genetyce, które pomogło w dużym stopniu zrozumieć proces starzenia, było odkrycie białek sirtuinowych [6] i zrozumienie ich funkcji w epigenetycznej regulacji ekspresji genów (regulacji tego, jak geny w efekcie działają - co powodują w danym organiźmie żywym).
Sirtuny decydują o tym, jak nasz organizm zachowuje się pod wpływem diety, aktywności fizycznej, stresu i innych czynników środowiskowych.
Badania te zostały zapoczątkowane ponad 20 lat temu w MIT pod kierunkiem wspomnianego wcześniej profesora Leonarda Guarante. Ich obiektem były najpierw drożdże (Saccharomyces cerevisiae).
Ustalono wtedy gen odpowiedzialny za długość życia komórek drożdży: Sir2 (silent information regulator number 2), którego stymulacja pozwalała oddalać w czasie moment śmierci badanych komórek. Obecność podobnych genów została ustalona u następnych badanych organizmów eukaryotycznych, w tym u ssaków, u których rozpoznaje się siedem klas sirtuin.
Geny sirtuinowe są matrycą do produkcji białek sirtuinowych, te natomiast mają aktywność enzymatyczną i są regulatorami wielu innych genów, przez co mogą mieć wpływ na wszystkie aspekty życia komórkowego, a następnie całego organizmu.
Białka sirtuinowe obecne są w mitochondriach, cytoplaźmie i jądrze komórkowym. Mają one wpływ na metabolizm, regulację procesów zapalnych, cykl życia komórki, rytm dobowy, tumorogenezę (zapoczątkowanie rozwoju nowotworu), wydzielanie insuliny i innych hormonów, procesy detoksyfikacyjne, naprawę DNA, transkrypcję kodu genetycznego, wydzielanie TNF i na wszystkie inne aspekty życia komórek naszego organizmu [6].

Genetycy i biolodzy molekularni już dawno zauważyli w starzejących się organizmach żywych postępującą dezorganizację ekspresji genów.
Kiedy jesteśmy młodzi, mamy lepszy metabolizm (co objawia się mniejszą tendencją do tycia). W przypadku problemu zdrowotnego w młodszym wieku radzimy sobie z nim zazwyczaj łatwiej niż w późniejszym wieku. Młodzi ludzie regenerują się szybciej po wysiłku fizycznym, trudniej doznają urazów fizycznych w wyniku takiego wysiłku oraz szybciej są znowu do niego zdolni niż ludzie starsi.
Pewne choroby i problemy zdrowotne są nieobecne u ludzi młodych. Dzieci i nastolatki na przykład nie chorują na raka płuc lub wiele innych nowotworów złośliwych charakterystycznych dla ludzi starszych.
Wszystko to i wiele innych zagrożeń zdrowotnych pojawiających się w wyniku starzenia się związane jest z coraz gorszą kontrolą tego, jak nasze geny działają, a za to mianowicie odpowiedzialne są sirtuiny.
Nasz materiał genetyczny ulega stałym zmianom w wyniku kontaktu z otaczającym światem i też po prostu z powodu płynącego czasu oraz postępujących procesów życiowych. Można to sobie wyobrazić jako coś przylepiającego się w różnych miejscach genomu, co zmienia istotnie sposób, w jaki dane geny działają.
Sirtuiny w takim schemacie są jak nożyce, które to coś odcinają i przywracają geny do stanu wyjściowego (prawidłowego).
W młodym organiźmie takie nożyce działają sprawnie i w szybkim tempie naprawiają problemy w materiale genetycznym. Z upływem czasu zaczynają się jednak zacinać, strzyc coraz wolniej i ekspresja genów staje się coraz bardziej nieprawidłowa. Pojawiają się problemy zdrowotne, choroby, czujemy się coraz gorzej i jesteśmy w coraz gorszym stanie ogólnym. Prawdopodobieństwo śmierci starzejącego się organizmu rośnie.

To, w jaki sposób działają białka z rodziny sirtuin wskazuje, że proces starzenia może być w dużej mierze problemem epigenetycznym i odwracalnym.
Te same geny niewłaściwie regulowane przez sirtuiny, których aktywność spada w czasie z postępującym wiekiem badanych żywych organizmów, mogą być przyczyną starzenia się i śmierci.
Dlatego też uwaga naukowców skupiła się na znalezieniu sposobów na stymulację sirtuin.
Jedną z pierwszych substancji, o której dowiedziano się, że działa w ten sposób był resweratrol - polifenol roślinny obecny na przykład w czerwonym winie [9]. Odkrycie to przysłużyło się wzrostowi popularności tego napoju alkoholowego. Okazało się niestety jednak, że trzeba by było spożywać setki butelek czerwonego wina dziennie, żeby osiągnąć korzyści, jakie obserwowano w badaniach laboratoryjnych z resweratrolem.
Kilka lat później zupełnie przypadkowo odkryto również, że sama stymulacja sirtuin nie wystarcza i mysz, która miała dużą ilość tych białek nie żyła dłużej od innych myszy [11].
Jest tak dlatego, że aktywność sirtuin zależy bezpośrednio od ilości NAD+ w komórce.
Poziom tego koenzymu spada z wiekiem (nie wiadomo dokładnie z jakiego powodu) i przywrócenie jego ilości do poziomu, jaki istnieje w młodym organizmie, okazuje się najbardziej istotnym działaniem dla odwrócenia aspektów starzenia się i dla przedłużenia życia.

Wymieniona na początku publikacja z czasopisma "Cell" z grudnia 2013 roku zawiera teorię naukową tłumaczącą, dlaczego tak się dzieje [8].
Naukowcy opierają się na mitochondrialnej teorii procesu starzenia z połowy dwudziestego wieku, którą rozwijają przy pomocy najnowszych odkryć biologii molekularnej [7].
Zakładają oni, że za początek procesu starzenia można uważać defekt w mitochondrialnej części genów kodujących prawidłowy przebieg oksydacyjnej fosforylacji w komórce (która jest zdrowym sposobem uzyskiwania energii).
Zarówno jądro komórkowe jak i mitochondria zawierają materiał genetyczny odpowiedzialny za prawidłowy przebieg tego procesu, dlatego dobra komunikacja między nimi jest ważna dla właściwej produkcji energii i dla zdrowia komórki.
Przy okazji warto wspomnieć, że istotną cechą rozwoju nowotworu złośliwego i budowy masy guza nowotworowego jest przeprogramowanie metaboliczne komórek raka z oksydacyjnej fosforylacji na beztlenową glikolizę (przeprogramowanie Warburga, efekt Warburga). Na tym drastycznym przykładzie widać, jak nieprawidłowy metabolizm jest istotną cechą problemu zdrowotnego.
Wspomnianemu defektowi genetycznemu towarzyszy pogorszenie komunikacji i współpracy pomiędzy jądrem komórkowym oraz mitochondriami i wydaje się, że jest on wywołany przez spadający z wiekiem poziom NAD+. Suplementacja tego koenzymu do poziomu z młodości badanych myszy powoduje przywrócenie komunikacji między jądrem komórkowym i mitochondriami, odwrócenie zegara metabolicznego i przywrócenie właściwej stymulacji mitochondriów do produkcji energii w odpowiednich ilościach i w prawidłowy sposób. Obserwuje się wtedy odwrócenie aspektów starzenia badanych tkanek.

NAD+ działa poprzez wpływ na SIRT1 (najlepiej do tej pory zbadana i wydaje się, że najważniejsza sirtuina u ssaków) oraz również inne sirtuiny.
Suplementacja NAD+ i różne inne sposoby stymulacji sirtuin to w tej chwili kierunki poszukiwań substancji przedłużających życie oraz poprawiających jego jakość u ludzi.
Naukowcy David Sinclair i Christoph Westphal założyli w 2004 Sitris Pharmaceuticals w celu znalezienia patentowalnych (syntetycznych) leków chroniących przed starzeniem i związanymi z nim chorobami. Firma ta była na okładce magazynu "Fortune" w styczniu 2007. W 2008 została ona sprzedana za 720 milionów dolarów dużej firmie farmaceutycznej GlaxoSmithKline [14].
GSK pracuje obecnie nad substancjami, które są w stanie w naprawdę silny sposób działać na organizm na poziomie molekularnym i na przykład:
- hamować dalsze naturalne przemiany białek sirtuinowych i w ten sposób powodować ich nagromadzenie,
- hamować dalsze naturalne przemiany NAD+ i w ten sposób powodować nagromadzenie tego związku chemicznego.
Dla leków farmaceutycznych, żeby można było je opatentować i na nich zarobić, ważna jest ich wyjątkowość. W związku z tym poszukiwane są substancje syntetyczne i nie występujące w przyrodzie. Zwykła suplementacja brakujących naturalnych substancji nie jest nigdy używana przez firmę farmaceutyczną. Idzie się w kierunku różnych manipulacji procesów fizjologicznych i biochemicznych organizmu lub formułuje się związki chemiczne udające naturalne substancje w naszym organiźmie. Przykładem mogą być syntetyczne hormony sterydowe - bardzo toksyczne farmaceutyki.
Do tej pory (16 lat od założenia Sirtris) GlaxoSmithKline, mimo intensywnych badań, nie umieściło jeszcze na rynku leku farmaceutycznego będącego efektem przejęcia Sirtris.
Trudno jest nie zauważyć, że tylko naturalna korekta procesów organizmu jest w tej chwili prostym i najprawdopodobniej najbardziej skutecznym podejściem do manipulowania białkami sirtuinowymi i ich epigenetycznym wpływem na naturalny proces starzenia się oraz związane z nim choroby. Szczególnie suplementacja NAD+ wydaje się tutaj kluczowa, ponieważ czyni sirtuiny bardziej wrażliwe na działanie innych substancji naturalnych (resweratrol) oraz diety i aktywności fizycznej.
W literaturze naukowej można się natknąć na liczne dowody tego, że dieta niskokaloryczna może mieć tak samo dobry wpływ na długość i jakość życia badanych organizmów, jak dotychczas znane i skuteczne suplementy.
Według naukowców, stosując to, co obecnie wiadomo na temat procesu starzenia się (i co opisałem powyżej), możliwe jest przedłużenie długości życia o nawet 50% [10].
Dieta niskokaloryczna nie jest prosta w stosowaniu i odbiera wielu ludziom sporo radości z jedzenia. Dlatego jedyny w tej chwili suplement diety, który zawiera substancję naturalnie występującą w przyrodzie (ang.:Nicotinamide Riboside - NR, polska nazwa: rybozyd nikotynamidu) zyskuje sobie coraz większą popularność wśród ludzi, którzy chcą dołożyć do swojego życia więcej lat spędzonych w zdrowiu i dobrym samopoczuciu.

Oferujemy w naszym sklepie jeden produkt zawierający rybozyd nikotynamidu (Resveracel). Substancja ta łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, równie łatwo przedostaje się przez ścianę komórki i dostaje do struktur komórkowych. Jest ona przekształcana w komórkach w NMN, który następnie przechodzi w NAD+.
Często w badaniach naukowych na zwierzętach laboratoria używają NMN [8] (zazwyczaj pozajelitowo, na przykład dootrzewnowo).
Suplementacja NAD+ jest oparta na prekursorach, ponieważ związek ten nie przenika przez błony biologiczne i ścianę komórki.

W badaniach doświadczalnych na zwierzętach laboratoryjnych [8] uzyskano wyniki świadczące o tym, że rybozyd nikotynamidu (NR) skutecznie zwiększa poziom NAD+ w komórkach oraz w tkankach ssaków i taka suplementacja zwiększa aktywność SIRT1 i SIRT3.
Obserwowano jego korzystny wpływ na metabolizm zmniejszający szkodliwy wpływ na zdrowie bogatej w tłuszcz i wysokokalorycznej diety. Stosując ten występujący w naturze związek chemiczny, obserwowano poprawę funkcji i ilości mitochondriów w komórkach badanych zwierząt, co wyrażało się także poprawą ich wydolności fizycznej.
Myszy karmiono wysokotłuszczowym pożywieniem, natomiast inną grupę zwierząt karmiono przeciętną dietą zwierząt laboratoryjnych. Gryzoniom podawano lub nie podawano rybozyd nikotynamidu.
Zaobserwowano, że myszy na diecie wysokotłuszczowej, które otrzymywały ten suplement, były tak samo zdrowe i miały tak samo prawidłowy metabolizm, jak zwierzęta na normalnej diecie laboratoryjnej również otrzymujące rybozyd nikotynamidu.
Jednocześnie miały one mniejszy przyrost masy ciała od myszy karmionych wysokotłuszcowym pożywieniem i nie otrzymujących suplement zwiększający poziom NAD+ w komórkach (gryzonie te miały nieprawidłowy metabolizm, były otyłe i żyły krócej).
Suplementacja rybozydem nikotynamidu pozwoliła więc obserwować zdrowe zwierzęta laboratoryjne , mimo że miały one nadwagę. Były one zdrowe i żyły one dłużej, ponieważ miały zdrowy metabolizm.

Dobry metabolizm ma bardzo korzystny wpływ na zdrowie całego organizmu. Czyni nas odpornymi na wiele chorób. Prawidłowy metabolizm to na przykład dobra gospodarka tłuszczowa, niższy "zły cholesterol" i wolniejszy rozwój miażdżycy oraz chorób układu krążenia - bardzo częstej przyczyny utraty zdrowia, starzenia się i śmierci. Prawidłowy metabolizm to również mniejsza szansa zachorowania na cukrzycę (plaga w wysoko rozwiniętych cywilizacjach zachodnich), lepsza odporność organizmu, lepsza wydolność fizyczna i umysłowa.

Preparat z rybozydem nikotynamidu jest pierwszym suplementem w naszym sklepie, którego wprowadzenie na rynek (2013 rok) jest związane bezpośrednio z najnowszymi osiągnięciami medycyny molekularnej i genetyki w dziedzinie poznania mechanizmu procesu starzenia się żywych organizmów eukariotycznych, w tym człowieka.
Naukowcy bezpośrednio zaangażowani w te badania twierdzą, że zastosowanie ich wyników może nie tylko przedłużyć nasze życie. Jest w stanie również odwrócić niektóre aspekty starzenia i zwiększyć tą ilość czasu w naszym życiu, w którym jesteśmy zdrowi i czujemy się dobrze.
Rozwój medycyny konwencjonalnej niewątpliwie miał duży wpływ na przedłużenie ludzkiego życia. Kiedy porównujemy, jak długo żyli ludzie kilkaset lat temu i jak długo żyją dzisiaj, to dużo rzadziej umieramy teraz z powodu infekcji lub wielu innych chorób.
Jednak (procentowo) ten okres czasu kiedy jesteśmy zdrowi i niezależni w życiu (również niezależni od medycyny konwencjonalnej) uległ skróceniu.
Stosowanie suplementów takich jak rybozyd nikotynamidu,to moim zdaniem, nieunikniony kierunek rozwoju medycyny, który w tej chwili jest skutecznie hamowany przez producentów syntetycznych leków recepturowych.
Jak wspomniałem wcześniej, duża firma farmaceutyczna kupiła małą firmę Sirtris (pracującą nad tym, jak manipulować sirtunami) w 2008 roku.
Do dzisiaj nie ma żadnych efektów tego przejęcia w postaci konkretnego farmaceutyku.
Jest tak być może dlatego, że Sirtris kupiona została w celu łatwego pozbycia się konkurencji. Działanie tego typu obserwowane było już w różnych dziedzinach życia i ekonomii. Bardziej prawdopodobne jednak wydaje się to, że próba stworzenia pojedynczej substancji syntetycznej regulującej sirtuiny jest z góry skazana na niepowodzenie.
Zwykła suplementacja tego, co z jakiegoś (nieznanego jeszcze powodu) tracimy w trakcie trwania naszego życia (NAD+), wydaje się czymś naturalnym i pełnym nadziei na przyszłość.
Również inaczej można dzięki takiemu sposobowi myślenia spojrzeć na inne naturalne sposoby kontrolowania naszego zdrowia (w tym zioła i suplementy).
Wszystkie one działają prawdopodobnie poprzez epigenetyczną kontrolę naszych genów. Istnieją coraz większe tego dowody. Badania te są przeprowadzane niestety na małą skalę, ponieważ są trudności z finansowaniem badań nad substancjami, których nie można opatentować (mieć na nie wyłączność).
Nie jesteśmy w stanie zmienić swoje geny, które otrzymujemy w momencie początku naszego życia. Trudno też sobie wyobrazić, że kiedykolwiek nauka będzie w stanie odkryć coś, co we wszystkich komórkach naszego organizmu będzie ingerować skutecznie i w pozytywny sposób w kod genetyczny.
Okazuje się jednak, że możemy mieć wpływ na to, w jaki sposób te geny działają i to jest jedyna prawdopodobnie droga, żeby żyć dłużej i w lepszym zdrowiu.

Opracował
Zygmunt Wojtowiec, MD
lekarz chorób wewnętrznych

[1] Cell Metab. 2012 Jun 6;15(6):838-47. doi: 10.1016/j.cmet.2012.04.022.
The NAD(+) precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity.
Carles Cantó,1,*+ Riekelt H. Houtkooper,1,*+ Eija Pirinen,1,2 Dou Y. Youn,3 Maaike H. Oosterveer,1 Yana Cen, 3 Pablo J. Fernandez-Marcos,1 Hiroyasu Yamamoto,1 Pénélope A. Andreux,1 Philippe Cettour-Rose,1 Karl Gademann, 4 Chris Rinsch,5 Kristina Schoonjans,1 Anthony A. Sauve,3 and Johan Auwerx1
1École Polytechnique Fédérale de Lausanne, CH-1015, Lausanne, Switzerland
2Biotechnology and Molecular Medicine, A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, Biocenter Kuopio, University of Eastern Finland, Kuopio, Finland
3Department of Pharmacology, Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA
4Department of Chemistry, University of Basel, CH-4056, Basel, Switzerland
5Amazentis, Quartier de L’innovation EPFL, CH-1015 Lausanne, Switzerland

[2] EMBO Mol Med. 2014 May 16;6(6):705-7. doi: 10.15252/emmm.201404179.
Salvaging hope: Is increasing NAD(+) a key to treating mitochondrial myopathy?
Lightowlers RN1, Chrzanowska-Lightowlers ZM1.
1Wellcome Trust Centre for Mitochondrial Research, Institute for Cell and Molecular Biosciences Medical School Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK.

[3] J Pharmacol Exp Ther. 2008 Mar;324(3):883-93. doi: 10.1124/jpet.107.120758. Epub 2007 Dec 28.
NAD+ and vitamin B3: from metabolism to therapies.
1Department of Pharmacology, Weill Medical College of Cornell University, 1300 York Avenue, New York, NY 10021, USA.

[4] Nature 483, 218–221 (08 March 2012) doi:10.1038/nature10815 Received 17 December 2010 Accepted 19 December 2011 Published online 22 February 2012
The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice.
Authors: Yariv Kanfi, Shoshana Naiman, Gail Amir, Victoria Peshti, Guy Zinman, Liat Nahum, Ziv Bar-Joseph & Haim Y. Cohen
Affiliations:
The Mina & Everard Goodman Faculty of Life Sciences, Bar-Ilan University, Ramat-Gan 52900, Israel Yariv Kanfi,
(Shoshana Naiman, Victoria Peshti, Liat Nahum & Haim Y. Cohen
Department of Pathology, Hadassah Medical Center and Hebrew University, Kiryat Hadassah, Jerusalem 91120, Israel
(Gail Amir)
Lane Center for Computational Biology, School of Computer Science, Carnegie Mellon University, Pittsburgh, Pennsylvania 15217, USA
(Guy Zinman & Ziv Bar-Joseph)

[5] Trends Cell Biol. 2014 Aug;24(8):464-71. doi: 10.1016/j.tcb.2014.04.002. Epub 2014 Apr 29.
NAD+ and sirtuins in aging and disease.
Imai S1, Guarente L2.
1Department of Developmental Biology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA. Electronic address: imaishin@wustl.edu.
2Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA; Glenn Laboratory for the Science of Aging, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA; Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.

[6] https://en.wikipedia.org/wiki/Sirtuin

[7] https://www.youtube.com/watch?v=v3ncUYKme4k

[8] Cell. 2013 Dec 19; 155(7): 1624–1638.
doi: 10.1016/j.cell.2013.11.037
Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging.
Authors:
Ana P. Gomes,1,2,3 Nathan L. Price,1 Alvin J.Y. Ling,1 Javid J. Moslehi,4,5 Magdalene K. Montgomery,6 Luis Rajman,1 James P. White,7 João S. Teodoro,2,3 Christiane D. Wrann,7 Basil P. Hubbard, 1 Evi M. Mercken,8 Carlos M. Palmeira,2,3 Rafael de Cabo,8 Anabela P. Rolo,2,9 Nigel Turner,6 Eric L. Bell,10 and David A. Sinclair1,6,*
Affiliations:
1Glenn Labs for the Biological Mechanisms of Aging, Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
2Center for Neurosciences and Cell Biology, 3004-517 Coimbra, Portugal
3Department of Life Sciences, Faculty of Science and Technology, University of Coimbra, 3004-517 Coimbra, Portugal
4Department of Medical Oncology, Brigham and Women’s Hospital and Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
5Division of Cardiovascular Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
6Department of Pharmacology, School of Medical Sciences, The University of New South Wales, Sydney NSW 2052, Australia
7Dana-Farber Cancer Institute, Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
8Laboratory of Experimental Gerontology, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Baltimore, MD 21224, USA
9Department of Biology, University of Aveiro, 3810-193 Aveiro, Portugal
10Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Paul F. Glenn Laboratory for the Science of Aging, Cambridge, MA 02139, USA

[9] Nature. 2003 Sep 11;425(6954):191-6. Epub 2003 Aug 24.
Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan.
Howitz KT1, Bitterman KJ, Cohen HY, Lamming DW, Lavu S, Wood JG, Zipkin RE, Chung P, Kisielewski A, Zhang LL, Scherer B, Sinclair DA.
1BIOMOL Research Laboratories, Inc., 5120 Butler Pike, Plymouth Meeting, Pennsylvania 19462, USA.

[10] https://www.youtube.com/watch?v=1DT6MUUdZDs

[11] https://www.youtube.com/watch?v=_QUgyxDs1oc

[12] http://www.who.int/healthinfo/survey/ageingdefnolder/en/

[13] https://pl.wikipedia.org/wiki/HeLa

[14] http://www.xconomy.com/boston/2008/04/22/sirtris-exec-says-acquisition-by-glaxosmithkline-is-great-for-boston/

[15] http://www.thefix.com/content/brain-restoration-%E2%80%98too-good-be-true%E2%80%99-addiction?page=all